日積月累 CART基金會如何加速阿茲海默症的研究——一次一個硬幣

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回扶輪月刊 2023-05月號   作者 撰文:Kate Silver 攝影:Sean Rayford 分享至
50歲時,
南西‧羅傑斯(Nancy Rogers)要罹患阿茲海默症似乎還太年輕。可是在1999年,她的丈夫諾姆(Norm)知道不對勁。最初,她把幾本袖珍版書籍放錯地方。之後,她開始在北卡羅萊納州拉雷(Raleigh)辦公室與住家之間11英里的通勤路途中迷路。
羅傑斯回憶說:「我會接到60英里外葛林斯柏羅(Greenbsboro)的公路巡邏員打電話來說你的太太在這裡的7-11,她迷路了。」
幾年過去,他必須跟他的孫子女解釋為何祖母不認得他們。他說:「那感覺很糟。那是你人生當中經過最漫長的道別。」
南西在2010年61歲時辭世。一位扶輪社友請羅傑斯幫忙時,他正陷於深沉的哀痛之中。那名社友是當時一個名為「用零錢支持阿茲海默症研究信託基金」(Coins for Alzheimer’s Research Trust)—簡稱為CART基金會(Cart Fund)的地區主委。該基金會向扶輪成員募款,支持阿茲海默症研究的獎助金。他必須盡快出城去照顧一位生病的家人,他詢問羅傑斯是否願意協助,接手他的工作。
羅傑斯說:「我跳上車,在3個月內走過51個扶輪社,開了1,200英里,那是我對CART的初體驗。」在各扶輪社,他鼓勵扶輪社員把口袋裡的錢清空,放到一個藍色的小桶子裡。每個捐獻的銅板都會用於資助阿茲海默症的初期研究。「我這麼做是為了紀念南西。」

12年後,羅傑斯是CART的區域主任。當他到北卡羅萊納州及南卡萊納州各地的扶輪社去演講時,他總是會問同樣的問題:「你們有多少人受到阿茲海默症影響?」不變的是,至少有50%的人會舉手。那是沒有方法可以根治,也沒有有效及可取得的治療方法。還有很多工作待完成。
些工作有部分是由CART完成,而該組織的肇始與南卡羅萊納州的資深扶輪社員羅傑‧阿克曼(Roger Ackerman)在1995年某天半夜的突發奇想有關。
阿克曼是個行動派、問題解決、有很多構想的人。自1960年代便加入扶輪的他很喜歡扶輪社員設法處理不同社區挑戰。可是他很困惑扶輪成員或任何人要如何協助解決阿茲海默症這個也波及他家人的問題。
近20年來,他和妻子荻恩(Deane)看著他們的「母親」荻恩的媽媽,阿克曼的岳母蕾‧沃迪斯(Rae Wodis)慢慢地因這個疾病變成另一個人。在她人生最後4年,她失去了溝通的能力。她不記得她的家人。
阿克曼在2013年一次扶輪演講中重述:「我無法給你一個形容詞來描述看到你深愛的人處在活死人狀態的心痛感覺。你可以想像無法跟別人說你肚子餓了?你要上廁所?你喉嚨痛?這些我們每天所做的事,視為理所當然的事。沒有人應該遭遇這樣的事情。」
在他岳母受苦期間,他找不到任何顯示這個疾病有希望終結、甚至有方法治療的研究。那表示其他家庭也註定走上這個他已經踏上的悲劇道路,這讓他很心痛。
就在那時,那個凌晨的奇想發生了。當時阿克曼在南卡羅萊納州桑姆特(Sumter)自宅的床上熟睡。前一天,他跟一位朋友共進午餐,後者告訴他美國每天有80億到90億美元的銅板在交易。他從床上跳起來,領悟到口袋裡的零錢可能是治療法的關鍵。
阿克曼等到天亮,打電話給他扶輪社的社長及社長當選人。他解釋他的願景。他想要這個行動簡單明瞭:放一個藍色小桶子在桌上,每次例會請扶輪社員把口袋裡的零錢投進去。就取名為「用零錢支持阿茲海默症研究信託基金」,簡稱為CART基金會,所有的捐款將用於研究獎助金。
該社的理事會將此提案付諸表決,一致通過在1995年底開始試辦。7個月後,這項提案募集到4,200美元。
對阿克曼來說,這是他的構想行得通的證據人們願意掏出口袋中所有零錢,而這些一分錢、一角錢、兩毛五分錢的銅板可以累積成大錢。如果其他扶輪社也加入這項行動,那成果便無可限量。為了取得支持,阿克曼前往不同扶輪社最初到附近,然後到南卡羅萊納州各地,最後還跑到北卡萊納州、喬治亞州,及更遠的地方―― 來談論這個在今日影響九分之一美國長者的疾病。他敦促扶輪社每次例會多放一個小藍桶,把零錢投入。他本人對CART基金會很有信心,其他人要接受也不需花多久時間。
阿克曼於2018年往生,可是他的遺澤還在。CART基金會理事長,同時也是南卡羅萊納州莫瑞湖-厄莫(Lake Murray-Irmo)扶輪社社員的羅德‧范德柏克(Rod Funderburk)回憶說:「他有能力說服你讓你一起跳上他的馬車。我的意思是,這是個瘋狂的想法。可是羅傑就是有辦法說服他人。」
1999年,那些零錢累積到10萬美元,CART基金會在美國老化研究協會(American Federation for Aging Research)的指導下,發出第一筆獎助金給艾莫里大學(Emory University)一支由神經學家艾倫‧李維(Allan Levey)領導的團隊。他在研究血液中的生物標記可否成為阿茲海默症的早期指標。
這筆獎助金對他及他的實驗室來說甚是關鍵。李維回憶說:「它來的時機是我們研究生涯及過程初期一個重要的時間點,足以影響我們未來幾十年的研究方向。」今天,李維是戈伊蘇埃塔阿茲海默症研究中心(Goizueta Alzheimer’s Disease Research Center)及艾莫里大學大腦健康中心戈伊蘇埃塔學會(Goizueta Institute @Emory Brain Health)兩個機構的院長。

左起:諾姆‧羅傑斯,北卡羅萊納州7730地區護照(District 7730 Passport)扶輪社;卡蘿‧柏德提 (Carol Burdette),南卡羅萊納州安德森(Anderson)扶輪社;羅德‧范德柏克,南卡羅萊納州莫瑞湖-厄莫扶輪社;蒂芬妮‧厄文,北卡羅萊納州韓德森維爾-四季扶輪社;比爾‧席里托,北卡羅萊納州卡塔巴谷地(康諾佛)Catawba Valley (Conover)扶輪社

雖然李維集團隊並未成功開發出血液檢測試劑,他說這個計畫為他們開啟一個新的研究階段並促成其後數百萬美元獎助金的挹注。今天,他們主導全國性的研究計畫,探討阿茲海默症病因、生理標記,及可能的治療標的。
可是形塑李維人生及職涯的並不只是資金贊助而已。他與阿克曼及其他參與CART基金會的扶輪成員成為好朋友。他欽佩他們的作為,看到他可以在該組織扮演重要的角色。李維說:「羅傑總是協助我把科學翻譯成他及CART其他理事可以理解的普通話。」
這個角色在2006年變成正職,李維成為CART科學顧問團的一員。他協助挑選數個年度獎助金得主,以普通用語來說明他們的工作,讓沒有科學或醫學背景的扶輪社員可以瞭解。獲選之科學家的興趣及背景不一,可是他們往往有個共通點:他們在追求的想法無法取得傳統的贊助,通常是因為他們還沒有數據資料可以支持目前的構想。
李維說:「CART的策略是投資年輕、有前景的科學家以及風險較高、但若得以持續可能會有較大影響力的研究。因此這是初步實驗所需的種子資金,使其之後得以成長,並獲得支持以真正開花結果。」
近20年的期間,阿克曼參加200多場扶輪活動擔任演講來賓,講述他岳母的故事及CART基金會,以及扶輪社員如何協助拓展對這項疾病的瞭解。阿茲海默症/失智扶輪行動團體主委,從2009年到2022年5月退休都擔任CART基金會執行長的比爾‧席里托(Bill Shillito)說:「他是CART成功的原因。那是個很棒的構想。而且很容易解釋。可是沒有羅傑的熱情便很容易失敗。他很有勇氣,也很有韌性。」
阿茲海默症是一種漸進性的神經疾病,也是最常見的失智類型,大多數影響超過65歲的人,雖然也可能發生在較年輕的人身上。這項疾病會造成記憶受損、失去方向感、改變個性等症狀,近幾十年來變得更盛行。根據《老化神經科學最前線》(Frontiers in Aging Neuroscience)所刊登的一篇研究統計,在1990到2019年之間,全球的阿茲海默症及其他失智病例增加近150%。美國的年長人口預計會成長,到了2050年,阿茲海默症協會預估65歲以上患有阿茲海默症的美國人可能會達到1,200萬人是今日數字的近兩倍。
阿克曼過去在CART找到使命感,現在其他人也一樣,CART基金會理事長范德柏克便是其中一位。在1980年代中期,范德柏克擔任工程主管時,一位名叫約瑟夫‧畢爾登(Joseph Bearden)的傑出工程師加入他的團隊。范德柏克說:「他很優秀。我們在世界各地興建化工廠。」畢爾登退休後,范德柏克與他保持連絡。70歲時,這位工程師被診斷出患有阿茲海默症,范德柏克哀傷地看著他的特質慢慢消褪。范德柏克說:「在他人生最後3年半,他不記得任何人。他活在只有他自己的硬殼當中。他是我認識最有組織條理的工程師。可是阿茲海默症奪走一切。」畢爾登過世時,范德柏克感到迷惘。他說:「我四處打探詢問:要如何解決這個問題?」那促使他來到CART基金會。

「CART的策略是投資年輕、有前景的科學家以及風險較高、但可能會有較大影響力的研究。

身為身體的號令中心,大腦的演化機制會讓它不計代價受到保護。以「血液大腦」之間的屏障為例。它是由血管及組織組成,只會讓必要的物質例如氧氣及葡萄糖穿越,同時隔絕可能有害的物質 像是細菌及毒素。可是設法讓藥物穿越血液大腦屏障,一向是開發可能幫助阿茲海默症患者之藥物的長期阻礙。
密西根大學藥學系暨化工系的馬托克講座教授彼得‧提西爾正帶領一支跨領域的團隊試圖解決這個問題。他們可能的解答涉及搭便車把抗體附著在許可通過血液大腦屏障的蛋白質上,讓它們得以順利穿越。
提西爾及團隊用這個方法在老鼠身上試驗成功。在未來幾個月,該團隊會努力更深入瞭解抗體與腦細胞連結後可發揮的保護效果。比方說,這個過程是否可以防止細胞死亡?它可以預防老鼠身上所產生的某些認知退化及類似阿茲海默症的症狀嗎?
提西爾說:「如果我們可以用安全、有效、可預測的方式來促進這種生物藥品在腦部的傳送,便可開啟試驗許多新興療法的大門。」

繪圖:Andrea Ucini

諾姆‧羅傑斯到扶輪社演講時會問:「你們有多少人受到阿茲海默症影響?」不變的是,至少有50%的人會舉手

該基金會的執行長,北卡羅萊納州韓德森維爾-四季(Hendersonville-Four Seaons)扶輪社社員蒂芬妮‧厄文(Tiffany Ervin)說大多數參與的人都與該疾病有切身關連。她母親在2010年70歲時開始顯露阿茲海默症的症狀。看著她失去記憶很痛苦。厄文回憶一次母親節的見面尤其如此。她回想說:「她說:『妳今天為何要來找我?妳不會比較想跟妳媽媽或是家人在一起嗎?』這就像在我肚子捅了一刀。」在她母親於2018年往生後,厄文受邀擔任CART基金會公共關係副總裁。她說這給她使命感,以及一個可以分享她母親故事的平台。今天,厄文說:「我所到之處,很不幸都有人有阿茲海默症的故事。我們的目標是讓人們不再有阿茲海默症的故事可說。」
過去20幾年來,口袋零錢以及CART基金會網站所收到的捐款,這是在越來越少用現金的社會所採取的因應作為已經累積到每個人想都不敢想的金額。今天,41個扶輪地區有捐款,到去年為止,捐款累計達1,120萬美元,資助64筆獎助金。在那段時間裡,捐款的每一塊錢都完全投入研究,就像阿克曼所堅持的那樣。那些獎助金得主後來獲得其他來源例如美國國家健康學院(National Institutes of Health)數千萬美元的傳統贊助。范德柏克說:「我們的成功比例很高。如果把成功定義為研究員證明其假設並獲得更多贊助。」李維回憶過去的獎助金得主時說,那些在職涯初期的科學家有許多後來都成為重要人物,甚至可稱其為『領域的巨擘』。
CART資助的研究範圍很廣,具開拓性;有些研究員稱自己的研究是「令人火大的」、「高風險」、及「高度爭議」。2022年,CART頒發獎助金給3個研究團隊,總金額85萬美元。那些研究人員在探索運送保護抗體到大腦的方法;其他疾病例如瘧疾的藥物是否可以減緩阿茲海默症的病程;遠古病毒在阿茲海默症等疾病所扮演的角色。

傑洛德‧楚恩正努力深入瞭解大腦的構成要素及它們可能如何造成阿茲海默症。他的起點:病毒。
加州拉荷拉的桑福德‧伯恩罕‧普里斯比生物醫學研究院的教授及神經學新藥研究資深副主任楚恩說:「我們的基因組 也就是使我們之所以為我們的DNA裡頭,有許多序列源自於遠古的病毒感染。」基因組及演化生物學家估計我們的基因組大約有50%來自病毒。
楚恩及其他研究員假設這些基因可能形成類似病毒、名為胞外體的粒子,作用類似病毒,可以將物質從一個細胞傳遞到另一個。楚恩及團隊正在取出死因為阿茲海默症及其他原因之人類大腦的胞外體。他們正在研究這些粒子的成分,以更加瞭解它們可能會如何改變大腦其他神經細胞。
楚恩說:「可能這些病毒成分一向被借用來維持大腦的正常運作,也受到擾亂而產生許多疾病。阿茲海默症是我們關注的疾病。可是如果這真是事實,我認為這將會是許多 ―― 如果不是全部 ―― 大腦疾病的共通現象。」
藉由瞭解這些基本程序,楚恩希望有朝一日科學家可以鎖定並抑制這些粒子,進而減緩甚至預防某些疾病。楚恩說:「這確實是邁向未知領域的重要一步。因此我們非常振奮能夠繼續探索,看看它會帶我們通往何處。」

研究的影響之外,CART基金會也為扶輪社員及研究員的關係及美好體驗奠定基礎。獎助金得主被要求5月時自費到南卡羅萊納州參加CART基金會理事會的年度會議,聆聽宣布得獎名單。他們與CART基金會理事共進晚餐,向扶輪社員發表他們的研究。
諾姆‧羅傑斯表示透過這些集會,他對這項疾病的發展有豐富的知識。他把喪妻之痛轉化為教育他人,鼓勵他們把口袋清空到那個小藍桶裡。他說:「我們回到過去,以小學三年級的程度,向我們的扶輪社解釋。結果證明當我們跟他們說我們在做的事,他們驚呼:『天啊!我們得捐更多錢給你們!』」
科學家的收穫也不只是贊助。2022年所有獎助金得主都說扶輪成員的投入讓他們深受激勵。獎助金得主之一,密西根大學藥學系暨化工系的馬托克講座教授彼得‧提西爾(Peter Tessier)說:「他們熱情充沛。與他們相處後,我感到謙卑且光榮,很感激也大為讚嘆。我真的沒有見過這樣的一群人,他們真的很獨特。」
2022年獎助金得主,同時也是加州拉荷拉(La Jolla)的桑福德‧伯恩罕‧普里斯比(Sanford Burnham Prebys)生物醫學研究院的教授及神經學新藥研究資深副主任傑洛德‧楚恩(Jerold Chun)同樣深受感動,很感謝能參與CART。他說:「他們付出他們的心血、汗水、眼淚,及金錢,讓我們可以放手一搏。」
楚恩相信這種基層的激勵是協助科學家探索新構想、更深入瞭解大腦的關鍵。他說:「還有許多是我們科學家所不知道的。每個可以更加明確瞭解大腦運作方式的努力,都是值得從事、值得支持的努力。」
事實上,李維在2022年秋天讀到百健(Biogen)及衛彩(Eisai)公司所開發可以輕微減緩阿茲海默症初期認知能力退化的新藥最後階段試驗成果理想時,心裡確實這麼想。他說:「這是第一個在減緩阿茲海默症病程似乎真正有一致成果的藥。那是個重大的突破,第一個治療法似乎指日可待。」
當然,他的心思也轉到CART基金會的研究。雖然這種藥並非來自該會,他說它還是奠基在數千名研究員數十年的努力之上,而那些小藍桶似乎也是其中一部分。你可以說阿茲海默症的研究就像累積口袋零錢一樣。它從小額從零頭開始,可是憑藉奉獻、決心,及願景,現在已經開花結果。

讓新藥上市可能要10年以上的時間,斥資數十億美元。因此,有些研究員比較有興趣測試美國食品及藥物管理署已經核准的藥物,看看它們是否能在新的不同的領域發揮作用。副教授Doo Yeon Kim及神經學講師露易莎‧昆提(Luisa Quinti)在麻薩諸塞州綜合醫院/哈佛醫學院的研究,便是試圖找出瘧疾藥物是否能夠幫助有阿茲海默症的病患。Doo Yeon Kim說:「或許這樣我們可以加速發現療法。」
研究人員正使用Doo Yeon Kim創始的方法,由他命名為「3D阿茲海默症大腦培養皿模式」。它使用人類腦細胞,而不是更常用於研究的老鼠腦細胞。這種方式可以節省時間及金錢,可能提供老鼠細胞辦不到的深入發現。
Doo Yeon Kim表示,那是因為在老鼠的模式裡,要好幾個月甚至好幾年才能以基因工程的方式讓老鼠發展出阿茲海默症。他補充說,老鼠不會產生人類會產生的阿茲海默症指標,這可能是過去藥物對老鼠有效對人類卻無用的原因。運用這個「培養皿大腦」模式,該團隊讓人類腦細胞產生類似阿茲海默症的狀況,包括該疾病的標記,例如tau蛋白糾結及可能造成記憶損失與失智的β型類澱粉蛋白斑塊。
在幾個月的時間,該團隊測腦細胞藥物經常使用的800多種化合物。其中兩種顯示有可能降低大腦細胞的tau蛋白濃度,兩者都可在抗瘧疾藥物中找到。科學家發現它們會增加β型類澱粉蛋白,這可能是扣分,可是隨著他們瞭解更深入,他們的研究便可揭露更多對阿茲海默症機制的瞭解,有可能提出替代的療法。
雖然將來可能不會把這些瘧疾藥物用來治療阿茲海默症,但研究人員希望他們的工作可以促使科學界以新的角度看待這項疾病及其成因,並考慮用不同的方法來檢測舊有的療法,以找出新的解決方案。
昆提說:「我們必須試試點不同的。」